Сериал рассказывает о приключениях братьев Сэма и Дина Винчестеров, которые путешествуют по Соединённым Штатам на чёрном автомобиле Chevrolet Impala 1967 года, расследуют паранормальные явления, многие из которых основаны на американских городских легендах и фольклоре, и сражаются с порождениями зла, такими как демоны и призраки.

Со злейшим врагом рода человеческого и семьи Винчестеров в частности - Желтоглазым демоном покончено. Но врата ада были открыты и шоу под названием "Апокалипсис" уже началось - сотни демонов вырвались на свободу, над миром нависла серьезная угроза. И снова у братьев Винчестеров полно работы. А время неумолимо бежит вперед, отсчитывая 365 дней, оставшихся у Дина, после сделки с Красноглазой демоншей, вернувшей к жизни его брата.

Когда братья были совсем маленькими, их мать погибла при ужасных и необъяснимых обстоятельствах. С тех пор отец Дина и Сэма посвящаяет себя поискам той нечисти по вине которой погибла его любимая жена. Сыновья становятся ему помощниками. Повзрослев Сэм решает отдалиться от постоянной борьбы со сверъестественным и начать нормальную жизнь, поступить в университет. Но в его жизнь врывается брат Дин, который сообщает, что отец пропал и от него нет вестей уже несколько дней. Сэм решает согласиться на небольшое путешествие, но только на пару дней. Вот только пар дней для этого дела окажется мало...

В жизнь семьи Винчестеров ворвалось сверхъестественное, когда при загадочных обстоятельствах погибла жена Джона Винчестера и мать его маленьких сыновей. Джон посвятил свою жизнь поискам того, что убило его жену, и истреблению сверхъестественных тварей. Своих сыновей он воспитал охотниками на нечисть, но младший сын Сэм, желая "нормальной" жизни, уехал учиться в колледж. Его нормальная жизнь длилась до тех пор, пока внезапно объявившийся старший брат Дин не попросил помочь в поисках пропавшего отца. С тех пор два брата колесят по стране, пытаясь найти отца и разгадать тайну гибели матери, уничтожая при этом все паранормальное зло, попадающееся на пути.

Когда-то в городе Лоуренс, штат Канзас, вместе со своими малолетними сыновьями, мирно жила чета Винчестеров. Но буквально за один день жизнь этих людей изменилась навсегда, дом сгорел, в огне пожара погибла Мэри Винчестер - любящая мать и любимая жена. Четырехлетний Дин Винчестер вынес из огня своего шестимесячного братишку и с тех пор стал для него ангелом хранителем, готовым на все ради безопасности младшего брата. А Джон Винчестер из простого рабочего гаража, превратился в смелого охотника за нечистью, одержимого идеей отомстить за смерть жены. С этой мыслью он воспитывал своих сыновей, ставших искусными бойцами, сражающимися плечом к плечу с отцом.